Projekt: Mechanismen des Austritts von Plasmodium aus dem Leberinfektionsstadium
Während die Vermehrung der Plasmodium-Parasiten im Blut infizierter Personen die Malariasymptome verursacht, ist das vorangehende Leberstadium der Plasmodium-Infektion entscheidend für die Etablierung der Infektion. Der Übergang von der Leber ins Blut ist eine kritische Phase im Lebenszyklus der Malariaparasiten, da die Anzahl der durch einen Mückenstich übertragenen Parasiten begrenzt ist und diese in der Leber nur eine Replikationsrunde durchlaufen. Am Ende der Entwicklung in der Leber nutzt Plasmodium Wirtszellen für die Freisetzung ins Blut. Pakete von für Erythrozyten infektiösen Merozoiten werden aus den Wirtshepatozyten ausgeschleust und sind dabei von der Wirtshepatozytenmembran umgeben. In diesen sogenannten Merosomen sind die Parasiten vor dem Immunsystem des Wirts versteckt, wenn sie in den Blutkreislauf gelangen. Der Austrittsprozess wird vom Parasiten aktiv gesteuert, um einen erfolgreichen Übergang in die neue Umgebung zu gewährleisten.
Eine Cysteinprotease-Familie ist in allen Plasmodium-Arten konserviert, und Mitglieder dieser Protease-Familie sind an der Befreiung der Parasiten aus deren Wirtszellen beteiligt. Wir haben herausgefunden, dass die Cysteinprotease PbSERA4 wichtig für den effizienten Austritt von P. berghei aus Wirtszellen nach Abschluss der Leberstadienentwicklung ist.
Das übergeordnete Ziel dieser Studie ist es, den Beitrag von Parasiten-Cysteinproteasen am Austritt von Plasmodium-Parasiten aus der Leber zu charakterisieren. Zudem sollen zusätzliche Faktoren des Parasiten oder des Wirts identifiziert werden, die am Austrittsprozess beteiligt sind. Wir werden dabei speziell die Austrittsphase analysieren, bei der die Protease PbSERA4 involviert ist, und nach Substraten dieses Enzyms suchen. Leberzellen im späten Infektionsstadium sind für die Etablierung der Blutinfektion entscheidend und könnten ein potenzielles Arsenal an Merozoiten-Antigenen enthalten, die für die Immunantwort von Vorteil sind. Deshalb werden wir auch das Schicksal von Leberzellen untersuchen, aus denen der Austritt von PbSERA4-defizienten Plasmodium-Mutanten nicht stattfindet. Parallel dazu werden wir untersuchen, wie Wirtslipide die Bildung von P. berghei enthaltenden Merosomen aus infizierten Zellen beeinflussen. Das Projekt verfolgt einen kollaborativen, multidisziplinären Ansatz, um die molekularen Mechanismen des Austritts von Plasmodium aus der Leber besser zu verstehen.