Projekt: Austritt von Mycobacterium avium aus Granulom-Makrophagen
Mycobacterium avium ist ein in der Umwelt weit verbreitetes Pathogen. Im Menschen verursacht M. avium – bei intrazellulärer Persistenz – vor alle drei Krankheitsbilder, nämlich a) chronische granulomatöse Lymphadenitis in Kleinkindern, b) Pneumonie in Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen, und c) disseminierte Erkrankungen in Patienten mit Immundefizienz. Wir konnten kürzlich einen zirkulierenden Monozyten-Vorläufer (iMoP) identifizieren, der bei mykobakteriellen Lungen- und Leberinfektionen zirkuliert. iMoP sind bilden spezifische Granulom-Makrophagen, insbesondere multinukleäre Riesenzellen. iMoP unterscheiden sich wesentlich von differenzierten Monozyten und Makrophagen: Sie sind resistent gegenüber Apoptose und haben ein spezifisches metabolisches Profil, insbesondere bezüglich des Lipidstoffwechsels.
Die diesem Projekt zugrundeliegende Hypothese ist, dass bei Infektionen mit M. avium zunächst residente Gewebsmakrophagen infiziert werden. Dieses führt zu den parallelen Prozessen von Makrophagen-Apoptose und phänotypischer Adaptation von M. avium in Richtung erhöhter Virulenz und Resistenz gegen oxydativen Stress. Zeitgleich werden iMoP aus dem Knochenmark in Richtung Gewebe mobilisiert, wo sie sich in multinukleäre Riesenzellen transformieren, z.B. durch Aktivierung von Toll-like-Rezeptor 2. Dadurch werden sie in die Lage versetzt, hocheffektiv apoptotische Zellen aufzunehmen. So verlässt M. avium primär-infizierte Makrophagen und erreicht eine permissivere Umgebung und es werden Granulome gesät. Die Entschlüsselung von mikrobiellen und zellbiologischen Mechanismen, die dem Transfer von M. avium zwischen Makrophagen-Spezies zugrunde liegen, soll zur Entwicklung neuer Strategien zu Modulation anti-mykobakterieller Immunität beitragen.